adt治疗后促进前列腺癌上皮间质化(emt)及cd44+干/祖细胞数量增加。2.cd44+干/祖细胞通过TGFβ1-EMT信号通路促进前列腺癌的侵袭和转移。3.盐霉素通过靶向作用于前列腺癌CD44+干/祖细胞并有效抑制其增值从而达到抑制前列腺癌侵袭和转移的效果,或许可以成为治疗前列腺癌的新药。
胚胎干细胞(embryonic stem cell,ES细胞)无限自我更新和广泛的分化潜能(多能性)得天独厚的特性,赋予了它在基础研究和再生医学领域的无可比拟的地位。精确操控ES细胞的命运——保留多能性(自我更新)或者践行多能性(谱系分化)是当今ES细胞研究领域的重点也是当务之急。由核心转录因子辐射的转录调控网络维持多能性是当今ES细胞多能性调节机制的主要成果。小分子化合物是一种非肽类的有机化合物,能够特异识别蛋白质高级结构,广泛用于癌细胞靶向治疗。将小分子化合物应用于ES细胞多能性调控研究产生了巨大的成功,甚至颠覆了传统对于ES细胞多能性维持机理的认识。作为一种新型的研究工具,小分子化合物调控ES细胞多能性的详细机制仍然研究不足。近些年有多个小分子化合物被报道均能促进ES细胞的多能性,但这些研究往往着眼于突出小分子化合物的个性化特点,对于不同小分子的共性特点缺乏关注。同时对于小分子处理对ES细胞广泛的生理影响,尚不能从中分辨对ES细胞多能性具有积极意义的生物功能。有研究显示小分子化合物往往具有多效性,所以局限于个体小分子无法判断其对ES细胞广泛的生理影响是否对于多能性维持都有积极意义。在这种情形下,我们推测如果重叠不同小分子化合物对ES细胞的共同影响,对于更全面阐释小分子化合物促进多能性的主效功能会有帮助,同时也可能发现影响ES细胞中影响多能性的其他内在机制。本研究首次横向比较了不同小分子化合物对ES细胞的生理影响,旨在发现不同小分子化合物影响ES细胞多能性状态“殊途同归”的共性功能。我们选择了四个小分子CHIR99021、PD0325901、SC1和SB431542处理小鼠J1
NVP-BKM120溶解度 Tyrosine Kinase 抑制剂 Library clinical trial ES细胞,并进行了全基因组基因表达谱分析,基于芯片数据从多个维度进行了生物信息学分析并且进行了实验验证,主要发现如下:a.小分子化合物CHIR99021、PD0325901、SC1和SB431542通过上调多能性相关基因的表达和下调分化相关基因(主要为转录因子)表达的双重机制来促进ES细胞的多能性,这印证了ES细胞多能性状态是多能性维持基因和分化相关基因之间的活动平衡。b.参与组成质膜和胞外基质的蛋白和ES细胞多能性存在被低估的重要联系,膜蛋白的生化特性限制了相关研究,这可能是蛋白质组学技术突破后ES细胞领域一个新的制高点。支持这一结论的是近年科学家利用细胞培养材质的物理特性来促进体细胞重编程以及近来首次借助机械力导向重编程的报道。c.从代谢组学的角度来看,ES细胞的高水平糖酵解以及不饱和代谢产物(亚油酸等)的积累是ES细胞保持自我更新的重要因素,这也是不同小分子促进多能性的共享机制。最近的研究结果提示单纯从代谢角度切入探索,可能对ES细胞多能性维持产生新的理念。d.直接或间接抑制MAPK和TGF-beta信号通路是不同小分子促进多能性的共同目标,提示小鼠ES细胞内这两条通路是拮抗多能性的中坚力量,这也为设计信号通路靶向药物提供重要参考。e.重叠不同小分子调控的基因得到两组或促进或抑制多能性的候选基因,ESCAPE分析显示,大多数基因位于多能性调控网络。除了Nanog、Prdm14和Tcfcp2l1之外,其余基因在多能性维持的作用几乎没有报道,属于多能性调控网络中被遗失的重要基因。f.选取Lrrc34和Hesx1两个在ES细胞中功能未知的基因进行实验研究。结果显示两者通过不同机制促进ES细胞多能性。在我们研究过程中,Lrrc34被其他小组首次报道和ES细胞多能性有重要联系,这个事实更进一步也证明了我们的研究结论——不同小分子化合物在ES细胞中的交叠功能是有显著意义的。g.构建可诱导型表达Hesx1和靶向Hesx1的shRNA细胞株,我们证明了Hesx1促进多能性并且拮抗分化。其机制可能是激活核心转录因子Nanog的表达。h.LIF(白血病抑制因子)、CHIR99021、PD0325901通过不依赖彼此的信号转导途径激活Hesx1的表达。在ES细胞体外培养体系,Hesx1可以部分模拟LIF、CHIR99021和PD0325901的效果支持ES细胞自我更新。这印证了我们的猜想,处于多个小分子化合物下游靶标交集的基因具有重要的功能。本研究建立了一种发掘被忽略或遗失的重要基因的新方法,对于深入理解不同小分子化合物促进ES细胞多能性的共享机制提供了理论和实验基础,同时对于解析ES细胞多能性维持的多维度性具有启发意义。
背景:真核起始因子6(Eukaryotic
为什么 initiation factor 6,e IF6)是一种在进化过程中的保守蛋白,e IF6通过调控核糖体40S和60S亚基的结合在核糖体合成及翻译调控中发挥重要作用。研究发现:(1)细胞核内e IF6是酵母和哺乳动物细胞60S核糖体亚基生物合成必须的;(2)细胞浆内e IF6是哺乳动物细胞胰岛素和生长因子刺激蛋白质翻译所必须的。e IF6在体外的表达具有看家基因的特征,而其在体内的表达是可变的。此外,e IF6还在快速增殖的细胞的高表达。其表达异常已被证实与一些病理状态相关,比如结直肠癌、头颈部肿瘤、恶性间皮细胞瘤。有文献报道称e IF6高表达会引起非洲爪蟾眼睛发育畸变。e IF6被认为是翻译起始的限速因子,可影响肿瘤发生及肿瘤生长。胞浆中e IF6活性受损可限制淋巴瘤生成及肿瘤进展。本课题组前期研究发现e IF6是神经元蛋白3.1(neuronal protein 3.