许多研究也证实,联合用药或多靶点抑制剂可能有效的解决响应低、药物耐药性以及毒性问题。其中,组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases, HDAC)抑制剂作为重要的联合用药对象,就曾和表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)抑制剂合用解决后者耐药性的问题；也曾和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Depend确认细节ent Kinase, CDK)抑制剂联用解决前者响应低及毒性的问题。这些联合用药的尝试与研究也确实达到了较好的效果。HDAC可改变染色质形态进而调节基因转录。若该酶活性失调,则细胞原有的基因表达平衡状态就会被打破,从而导致一些列调控细胞周期和细胞增殖的因子表达失衡,进而导致细胞恶变。HDACs抑制剂(HDACi)可有效抑制肿瘤细胞的增长,诱导末端分化以那个及癌细胞的凋亡,成为肿瘤治疗领域的重要手段。Vorinostat (SAHA)于2006年被美国FDA批准治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。然而,I/II期临床结果显示,由于SAHA的选择性低引起许多副作用而且对于某些实体瘤响应较低。研究证实,CDKs抑制剂可有效降低HDACs抑制剂引起的副作用。CDKs是一类依赖细胞周期蛋白(cyclin)的丝／苏氨酸蛋白激酶,也许其功能改变导致的细胞周期紊乱在癌症发病机制中经常被观察到。目前为止,CDK家族已有超过20个成员被发现。CDKs不仅在细胞周期调节过程中发挥至关重要的作用,而且是细胞转录过程中的重要调节因子。本文结合SAHA和化合物30(CDK抑制剂)的功能团特征,设计和合成了一些列嘧啶苄基异羟肟酸类双靶点抑制剂。首先,以芳基乙酮为原料,经多步亲核加成-消除,亲核取代,氧化等反应得到关键中间体羧酸甲酯,该中间体在羟胺钾甲醇溶液中反应得到目标化合物。