与SMO拮抗剂环巴胺相比,GLI抑制剂GANT58和GANT61可以更有效的诱导一些癌细胞的生长停滞和凋亡,如髓细胞性白血病细胞,结肠癌细胞,横纹肌肉瘤细胞,ovine鳞状肿瘤细胞和慢性白血病细胞等。但Hh信号通路及GLI抑制剂在T-ALL中的作用尚未有研究报道。此外,最近的调查结果显示磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3这个K)/蛋白激酶B (Protein kinase B, PKB/AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶基因(Mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路持续活化是T-ALL的共同特征。人第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因(Phosphatase and tensin homolog, PTEN)的基因水平或翻译后很少的失活在T-ALL中普遍存在,PTEN失活导致PI3K/AKT/mTOR通路持续活化。该信号通路在调节肿瘤细胞生长,生存和自噬等方面发挥核心作用。哌立福新(Perifosine)是一种新的烷基磷脂类似物,能够阻止AKT膜定位和磷酸化,从而抑制AKT活性。该药物在许多临床前模型显示出抗肿瘤活性,而且目前已进入多种癌症的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验,如慢性淋巴很少细胞白血病,肾细胞癌,卵巢癌,多发性骨髓瘤和结肠直肠癌等。然而,哌立福新的抗肿瘤分子机制尚未完全阐明。在本研究中,我们利用GLI和AKT抑制剂探讨Hh和AKT信号通路在T-ALL细胞中的作用,两条通路的交互作用,及不同药物联合应用的潜在细胞毒性和作用机理。第一部分GANT58抑制Hh信号诱导T-ALL细胞凋亡,并与AKT抑制剂有协同作用Hh和AKT信号通路在调节细胞增殖和存活方面起至关重要的作用,而这些通路的失调可导致肿瘤发生。