4407h，反映SU2162在肝脏中的代谢最快，说明其在肝脏有靶向作用，证明了我国中医学长期用斑蝥治疗肝癌是有科学依据的。SU2162进入肾脏的量与肝脏相当，但是在肾脏的消除速度是除脾脏外最慢的。肝的稳态表观分布体积和末端相表观分布体积均最小，显示了SU2162在肝中分布最多。
背景：肺癌是严重人类健康和生命的恶性肿瘤,发现多为晚期,预后差。中西医结合治疗肺癌如何进一步改善临床症状,减轻放化疗副作用,提高生存质量等方面仍值得深入研究。 Trametinib分子重量 目的：观察肺积复康方在改善非小细胞肺癌(NSCLC)中医证候、生活质量及减轻化疗毒副反应等方面的作用,为NSCLC的中西医结合临床诊治探索新的方法。 方法：采用肺积复康方联合GP方案治疗NSCLC患者20例,设对照组,疗程两个周期,观察治疗前后患者中医证候、生活质量及毒副反应等的变化。 结果：两组治疗后中医证候积分均有明显改善(P<0.05),但治疗组治疗后改善更为明显(P<0.05),两组中医证候积分总有效率分别为80%和50%,治疗组有显著优势(P<0.05)。治疗组治疗后生活质量评分提高1.70,对照组为-0.50,两组治疗前后相对基线变化比较有非常显著差异(P<0.01)。治疗组治疗后Karnofsky评分提高7.87,对照组提高1.17,两组治疗前后相对基线变化比较有显著差异(P<0.05)。两组毒副反应比较,治疗组白细胞、红细胞减少和恶心呕吐发生率较对照组轻(P0.05)。

结论：肺积复康方联合GP方案治疗NSCLC患者具有改善中医证候、提高生活质量及减轻化疗毒副反应的作用。
摘要
热休克蛋白作为细胞抵抗外界刺激的产物,能够快速清除异常或变性蛋白而保护细胞免受损伤。近年来研究发现肿瘤细胞中热休克蛋白的水平高于正常细胞,过度表达的热休克蛋白在肿瘤的发生发展过程中起重要作用,且影响肿瘤的治疗效果。本文概述了热休克蛋白与肺癌相关性的研究,总结用于肺癌治疗的热休克蛋白抑制剂的研究现状,并探讨了从中药中筛选高效低毒热休克蛋白抑制剂的可行性,为研究肺癌发病机理及开发高效肺癌药物提供相关参考。
AXL是酪氨酸激酶受体之一,在恶性肿瘤细胞中高表达,并通过多种信号传导途径,尤其是与EMT形成正向反馈循环,促进肿瘤转移和耐药,成为肿瘤治疗的一个新靶点。通过抑制AXL的表达可有效逆转EMT和肿瘤转移与耐药。
胃癌是发病率较高的恶性肿瘤,也是导致肿瘤相关死亡的主要病种。胃癌患者中将近20%HER-2表达阳性。HER-2在HER/erb B家族的活化和信号转导中起着重要的作用,参与了肿瘤细胞的增殖、分化、转移和细胞转化,HER-2过表达还与鲍曼分型,淋巴转移,静脉浸润,淋巴管浸润相关,HER-2过表达患者预后往往较差。目前针对HER-2靶向治疗的方法包括单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂等,都取得了一定的疗效,但同时也出现许多新问题有待解决。
Heat selleck GPCR Compound Library shock protein 90(hsp90) is a promising anticancer drug target. A library of 2,4-dihydroxyphenyl(resorcinol) substituted 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine compounds that

target this protein were designed and prepared based on our earlier study. The compounds were tested in five cancer cell lines and seven of them showed notable anticancer activity(IC_(50)2–10

mmol/L). The active subset compounds were further subjected to a polarized fluorescent Transferase inhibitor assay and exhibited high binding affinity toward purified hsp90(IC_(50)60–100 nmol/L). These results indicated that the tetrahydrotriazolopyrazine motif of the molecules may represent a novel scaffold for the development of hsp90 inhibitors.
肺癌恶性程度高,是目前发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌约占肺癌的80%~85%,且多数患者在确诊时已属晚期。随着对肿瘤发病机制及其生物学行为研究的不断深入,以特异性高、不良反应轻为特点的分子靶向治疗成为目前关注的焦点,如针对EGFR、KRAS及EML4-ALK融合基因等常见突变基因的靶向治疗。但是由于基因检测技术、组织标本获取困难等多种原因,致使大约70%以上的晚期非小细胞肺癌患者不能够接受基因靶向治疗,本文就晚期非小细胞肺癌靶向治疗进行综述。
Despite improvements in adjuvant therapies for gastric cancer in recent years, the disease is characterized by high recurrence rates and a dismal prognosis. The major improvement in the treatment of recurrent or metastatic gastric cancer in recent years has been the incorporation of trastuzumab, a monoclonal antibody that inhibits human epidermal growth factor receptor 2(HER2) heterodimerization, after the demonstrated predictive value of the overexpression and/or amplification of this receptor. Beyond HER2, other genetic abnormalities have been identified, and these mutations may be targetable by tyrosine kinase inhibitors or monoclonal antibodies.

These regulatory processes are common in the reprogramming of germ cells and somatic cells, and play a role in the pathogenesis of human germ cell tumors.
随着再生医学的快速发展,如何获得安全有效的肝细胞成为目前肝脏疾病治疗的研究重点。目前,肝细胞来源于原代分离、i PSC/ESC分化和谱系重编程等方法。近年来,肝细胞谱系重编程发展迅速,且表现出光明的应用前景。本文就肝细胞谱系重编程、相关的重要转录因子以及诱导性肝细胞的鉴定等内容做一综述,为诱导性肝细胞走向肝脏细胞治疗过程中面临的问题提出拟解决方案。
Summary-中文摘要
肺癌是世界发病率及死亡率最高的的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者占80-85%。分子靶向治疗已经成功应用于多种癌症的治疗,也是目前治疗NSCLC最有前景的研究领域。间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因编码的受体酪氨酸激酶在正常情况下只在发育中的中枢神经细胞中高表达。近年来在多种癌症中发现ALK基因变异,与肿瘤的发生发展密切相关。2007年首次在日本NSCLC患者中发现EML4-ALK融合蛋白的表达并确定了其致癌作用。大量研究统计发现约6%的NSCLC患者高表达EML4-ALK融合蛋白,而在中国NSCLC非吸烟患者中,EML4-ALK阳性率高达9.3%。鉴于ALK的酪氨酸激酶活性具有转化致癌作用,研发相关激酶抑制剂将为中国EML4-ALK阳性的NSCLC患者提供非常有前景的治疗。c-Met为肝细胞生长因子(HGF)受体,具有酪氨酸激酶活性。目前认为,c-Met与多种肿瘤的发生和转移密切相关。在NSCLC中,c-Met基因扩增突变达4-5%。更值得注意的是,c-Met基因或蛋白的过表达是导致患者对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐受的重要原因。在接受过EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,有高达20%的患者肿瘤组织中存在c-Met蛋白过表达或c-Met基因扩增。因此,c-Met小分子抑制剂的研发已成为探索NSCLC治疗的一大热点。鉴于ALK和c-Met在NSCLC中的重要作用,在本课题中,我们建立和确认了分子水平和细胞水平的化合物筛选平台并进行化合物筛选,期望获得较高活性的新型小分子抑制剂。通过已建立的平台,我们对双靶向ALK和c-Met的新型小分子抑制剂CM-118进行了体外药效和药理学研究,为其在中国的临床I期申报提供相关依据。另外,我们通过在HEK-293中过表达ALK,进一步探讨了ALK信号通路在肿瘤发生发展中的作用机制。第一部分ALK和c-Met新型抑制剂筛选平台的建立及化合物的筛选目的：建立ALK和c-Met的新型抑制剂筛选平台并进行化合物筛选。方法：1)分子水平筛选平台的建立：选用均相时间分辨荧光(HTRF)酪氨酸激酶试剂盒。首先,对ALK和c-Met的酶浓度和酶反应时间进行滴定,选择最佳酶浓度(80%饱和浓度)和线性范围内(R2>0.99)的酶反应时间；然后,使用之前选定的酶浓度和反应时间,对ATP浓度进行滴定,选用1-2倍的Km值作为ATP使用浓度。2)细胞模型的确认：根据文献报道选用H2228和H1993非小细胞肺癌细胞株作为细胞模型,通过Western

许多 没有 blot对细胞内的靶点进行确认,利用阳性化合物c-Met/ALK双靶向抑制剂Crizotinib(PF-02341066)确认细胞模型的敏感性。结果：1) ALK-HTRF激酶实验条件：使用0.05ng/μlALK,50μMATP,反应30分钟；c-Met HTRF激酶实验条件：使用0.03ng/μl c-Met,50μM ATP,反应30分钟。共筛选27个化合物,其中有2个化合物(X6,X7)活性较好。2)如文献报道,H2228非小细胞肺癌细胞中表达EML4-ALK融合蛋白,H1993非小细胞肺癌细胞呈c-Met基因扩增,P-Met、Met同时高表达。我们的检测数据表明这两个细胞株是阳性药PF-02341066的敏感株,结果与文献报道一致。结论：1)在分子水平建立了新型ALK、c-Met激酶抑制剂筛选平台-HTRF,可以用来进行化合物筛选。2)确认了非小细胞肺癌细胞株H2228和H1993分别作为EML4-ALK, 确认细节 c-Met依赖性非小细胞肺癌细胞模型,可以用来进行化合物的筛选及相关机制研究。第二部分双靶向ALK和c-Met的小分子抑制剂CM-118的临床前体外药效和药理学研究目的：1)评价CM-118在体外抑制ALK、c-Met激酶的活性和抑制肿瘤细胞增殖的活性;2)确定CM-118对一系列人癌细胞株的选择抑制活性；3)分析CM-118对ALK和c-Met信号通路的靶向抑制及其在非小细胞肺癌细胞生长,存活和迁移中的作用机制；4)初步探索将CM-118与其他抑制剂联合用药的药效及作用机制。方法：1)我们通过HTRF激酶实验测试CM-118在分子水平对ALK和c-Met激酶的抑制活性；2)我们通过细胞增殖实验评估了CM-118对H2228、H1993及其它非小细胞肺癌细胞的抑制活性；3)我们也构建了各种ALK表达载体并将其转染进入HEK-293细胞,以确定CM-118在细胞内对ALK的靶向抑制作用；4)在A549细胞中,我们分析了CM-118对HGF诱导的P-Met的抑制作用；5)通过Western

blot,流式细胞术和Transwell迁移实验,我们研究了CM-118对ALK和c-Met的靶向抑制作用以及对肿瘤细胞生长存活和迁移的影响及作用机制；6)我们将CM-118与EGFR抑制剂Afatinib(阿法替尼)或mTOR抑制剂Rapamycin(雷帕霉素)联合使用,观察对肺癌细胞存活的影响。结果：1)CM-118能够有效抑制ALK和c-Met激酶的催化活性,IC50分别为60±10nM和40±5 nM；2)CM-118特异性抑制EML4-ALK依赖性H2228和c-Met依赖性H1993非小细胞肺癌细胞的增殖,ICso分别为1.16±0.43 μM和0.54±0.

05)。治疗后,实验组KPS评分提高率明显高于对照组(P<0.05)。整个维持治疗过程中无治疗相关性死亡。结论:晚期NSCLC患者在化疗后采用参一胶囊维持治疗,可显著提高患者免疫功能、改善生活质量,且安全性良好,疗效显著,值得在临床上推广应用。
目的探讨血管生成抑制蛋白1(vashohibin-1,VASH1)、微血管密度(microvessel density,MVD)在非小细胞肺癌(non-small-cell

lung cancer,NSCLC)组织中的表达及VASH1与临床病理特征及MVD的关系。方法采用免疫组织化学方法检测72例NSCLC组织、30例癌旁组织、21例肺良性病变组织蜡块中VASH1表达与MVD水平,同时分析VASH1与NSCLC患者临床病理特征的关系,并探讨其与MVD二者之间的相关性。结果 NSCLC、癌旁组织和肺良性病变组织中VASH1蛋白阳性表达率分别为73.6%(53/72)、26.7%(8/30)、14.3%(3/21),三者间比较差异有统计学意义(χ~2=33.15,P<0.01)。VASH1的表达在NSCLC的淋巴结转移、TNM分期和分化程度方面差异有统计学意义(均P
Preclinical KRX-0401制造商 modelling studies are beginning to aid development of therapies targeted against key regulators of pancreatic cancer progression. Pancreatic cancer is an aggressive, stromally-rich tumor, from which few people survive.

Within the tumor microenvironment cellular and extracellular components exist, shielding tumor cells from 很少 immune cell clearance, and chemotherapy, enhancing progression of the disease. The cellular component of this microenvironment consists mainly of stellate cells and inflammatory cells. New findings suggest that manipulation of the cellular component of the tumor microenvironment is possible to promote immune cell killing of tumor cells. Here we explore possible immunogenic therapeutic strategies. Additionally extracellular stromal elements play a key role in protecting tumor cells from chemotherapies targeted at the pancreas. We describe the experimental findings and the pitfalls associated with translation of stromally targeted therapies to clinical trial. Finally,

we discuss the key inflammatory signal transducers activated subsequent to driver mutations in oncogenic Kras in pancreatic cancer. We present the preclinical findings that have led to successful early trials of STAT3 inhibitors in pancreatic adenocarcinoma.
Since the discovery that non-small cell lung cancer(NSCLC) is driven by epidermal growth factor receptor(EGFR) mutations, the EGFR tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs, e.g., ge fi tinib and elrotinib) have been effectively used for clinical treatment. However, patients eventually develop drug resistance. Resistance to EGFR-TKIs is inevitable due to various mechanisms, 此网站 such as the secondary mutation(T790M), activation of alternative pathways(c-Met, HGF, AXL), aberrance of the downstream pathways(K-RAS mutations, loss of PTEN), impairment of the EGFR-TKIs-mediated apoptosis pathway(BCL2-like 11/BIM deletion polymorphism), histologic transformation, ATP binding cassette(ABC) transporter effusion, etc. Here we review and summarize the known resistant mechanisms to EGFR-TKIs and provide potential targets for development of new therapeutic strategies.

As it is often

diagnosed at an advanced stage, prognosis is poor with a median overall survival of less than twelve months. Chemotherapy remains the mainstay of treatment PKA inhibitor制造商 for these patients but it confersonly a moderate survival advantage. There remains a need for new targeted treatment options and a way to better define patient populations who will benefit from these agents. In the past few years, there has been a better understanding of the biology, molecular profiling, and heterogeneity of gastric cancer. Our increased knowledge has led to the identification of gastric cancer subtypes and to the development of new targeted therapeutic agents. There are now two new targeted agents, trastuzumab and ramucirumab, that have recently been approved for the treatment of advanced and metastatic gastric cancer. There are also many other actively investigated targets, including epidermal growth factor receptor, the phosphatadylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target

of rapamycin pathway, c-Met, poly ADP-ribose polymerase, and immune checkpoint inhibition. In this review, we discuss the current management of advanced gastric cancer as well as emerging targeted therapies and immunotherapy.
通过对非小细胞肺癌(NSCLC)生物标志物的监测,能指导临床有效诊断疾病,提高治疗效果,降低其他治疗方式产生的毒副作用,并能改善预后,预测疾病的复发和耐药性的产生。本文通过检索数据库,总结归纳了近年来新发现及常用于NSCLC预测疾病进程、预后及指导药物靶向治疗、放化疗的生物标志物,以期为指导NSCLC患者个体化治疗及疾病诊断、调整治疗方案提供依据和参考。
分子伴侣热休克蛋白90(heat Rapamycin分子量 shock protein 90,HSP90)能够通过泛素化途径保护细胞内蛋白质功能,其在肿瘤细胞中呈过表达状态,维持肿瘤细胞生长、增殖、抗凋亡及转移能力。Ganetespib是目前广泛应用于多种肿瘤治疗临床试验的小分子HSP90抑制剂,其单药具有高效能的抗肿瘤活性,联合用药能增强标准化疗或其他靶向治疗疗效,且能同时克服多种肿瘤的耐药机制,本文就Ganetespib在多种人类恶性实体肿瘤治疗中的疗效进行讨论。
表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的膜受体,在细胞的增殖、迁移、代谢、分化和存活中发挥重要作用。目前,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的开发已成为肿瘤治疗领域的热点。EGFR-TKIs分为可逆性EGFR-TKIs和不可逆性EGFR-TKIs,可逆性EGFR-TKIs主要包括吉非替尼和厄洛替尼等已上市的药物,不可逆性EGFR-TKIs主要包括阿法替尼和一些正处于临床研究中的药物,如AZD9291、CO-1686和HM61713等。本文对EGFRTKIs的研究进展进行了综述,为非小细胞肺癌临床治疗的药物选择提供参考。
The Rigosertib 价格 discrepancy between the surgical technique and the type of adjuvant chemotherapy used in clinical trials and patient outcomes in terms of overall survival rates

has led to the generation of different adjuvant treatment protocols in distinct parts of the world.The adjuvant treatment recommendation is generally chemoradiotherapy in the United States,perioperative chemotherapy in the United Kingdom and parts of Europe,and chemotherapy in Asia.These options mainly rely on the United States Intergroup-0116,United Kingdom British Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy,and the Asian Adjuvant Chemotherapy Trial of S-1 for Gastric Cancer and Capecitabine and Oxaliplatin Adjuvant Study in Stomach Cancer trials.However,the benefits were evident for only certain patients,which were not very homogeneous regarding the type of surgery,chemotherapy regimens,and stage of disease.

05）。联合顺铂时生长抑制率明显高于单独用药组，差异有统计学意义（P＜0.01）。合成指数CI＜1，表明两药联合应用有协同效应。FCM显示：雷帕霉素与顺铂单独应用即可促进细胞凋亡，凋亡率呈现明显的时间依从性，72h达到最大值；单用雷帕霉素凋亡率较低，且24h凋亡率与对照组比较无统计学意义（P＞0.05），其他各组与对照组比较均有统计学意义（P＜0.05），两药联合应用时其诱导凋亡能力明显增强。单用雷帕霉素作用24h可引起SKOV3细胞G1期延长，但与对照组比较无统计学差异（P＞0.05），S期与G2期细胞逐渐减少。随作用时间的延长，细胞G1期比例逐渐增加，联合顺铂作用效果明显高于单独用药组，各组与对照组比较均有统计学差异（P＜0.05）。Western blot结果显示：雷帕霉素作用可引起PTEN表达上调，mTOR、p-mTOR及Bcl-2表达下调；作用24h

购买R406 AKT表达上调，随着作用时间的延长(48h,72h)，其表达逐渐下调；S6K表达无明显变化。各组与对照组比较有统计学差异（P＜0.05）。联合用药组上述蛋白表达与单用雷帕霉素组无明显差异。 结论 1雷帕霉素具有抗肿瘤作用，联合顺铂有协同效应，可增加传统化疗药顺铂的促凋亡能力，增强肿瘤细胞对于顺铂的化疗敏感性。 2雷帕霉素单独及联合顺铂作用呈现明显的时间依从性，72h效果最明显。 3雷帕霉素可能通过阻断mTOR信号通路，同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，引起细胞G1期阻滞，促进细胞凋亡，来发挥抗肿瘤及化疗增敏作用。
目的： 子宫内膜癌(endometrial carcinoma, EC)是女性生殖道常见的三大恶性肿瘤之一,其中80%-90%为子宫内膜样腺癌(endometrioid adenocarcinoma, 确认细节 EA),子宫内膜上皮内瘤变(endometrial intraepithelial neoplasia, EIN)是单克隆性生长的子宫内膜样腺癌的癌前病变,将其从子宫内膜增生中分离出来,并将传统模式“子宫内膜增生—非典型增生—子宫内膜样腺癌”改变为“良性子宫内膜增生—EIN—子宫内膜样腺癌”。磷酯酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3–kinase,

P13K)/蛋白激酶B (protein kinase B, PKB/Akt)是细胞内重要的信号转导通路,在广泛的人类肿瘤谱中失调,该通路某些成分的突变与细胞增殖、凋亡、癌性转化、浸润转移等众多过程密切相关。本文通过检测PI3K. cyclinD1、P27和GSK-3β (glycogen synthase kinase-3p)蛋白在增殖期子宫内膜、良性增生性子宫内膜、EIN、子宫内膜样腺癌中的表达水平及其相关性分析,探讨这些PI3K/Akt通路的下游分子在子宫内膜癌前病变发生发展过程中的作用机制。 方法： 复查2009年至2011年天津医科大学总医院病理科刮宫标本常规HE切片,筛选出增殖期子宫内膜(proliferative endometrium, PE)10例；子宫内膜单纯性增生(simple hyperlasia

endometrium)15例,子宫内膜复杂性增生(complex hyperlasia endometrium)15例,单纯性增生与复杂性增生合为一组即良性增生性子宫内膜(benign hyperlasia endometrium, BE)30例；根据新标准复查切片,找出EIN38例并选取30例；子宫内膜样腺癌(EA)20例。运用免疫组织化学的方法SP法分别检测各实验组中PI3K、cyclinD1、P27、GSK-3p蛋白的表达水平,采用SPSS16.0软件包分析实验数据(Kruskal-WallisH检验、Mann-WhitneyU检验、Wilcoxon秩和检验及Spearman秩相关分析) PLK抑制剂 结果： 1.PI3K在增殖期子宫内膜、良性增生性子宫内膜、EIN、子宫内膜样腺癌中表达依次增高,组间表达差异有统计学意义(p<0.01)。其中良性增生性子宫内膜组的表达高于增殖期子宫内膜组(p<0.01),EIN组的表达高于良性增生性子宫内膜组(p<0.01),子宫内膜样腺癌组的表达高于EIN组(p<0.05),EIN组的表达低于良性增生性子宫内膜组(p0.05)。 4. GSK-3β胞浆的表达在增殖期子宫内膜、良性增生性子宫内膜、EIN、子宫内膜样腺癌组间表达差异有统计学意义(p<0.01)。良性增生性子宫内膜组的表达高于增殖期子宫内膜组(p<0.05),EIN组的表达高于良性增生性子宫内膜组(p<0.01),子宫内膜样腺癌组的表达高于EIN组(p<0.01);与P27表达互为负相关(p<0.01)。PI3K、cyclinD1、GSK-2表达与组别、年龄呈正相关(p<0.01),P27表达与组别、年龄呈负相关(p
目的： 1.检测已经建立的非小细胞肺癌放射抗拒细胞系的放射敏感性。 2.初步探讨PTEN/PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂LY294002和Rapamycin对大分割放疗的增敏作用。 方法： 1.体外培养A549、A549R2Gy-R和A549R4Gy-R细胞。3种细胞均接受射线照射,克隆形成实验检测照射后3种细胞增殖能力的差异；免疫荧光实验检测3种细胞放疗后24h残留的yH2AX焦点的差异。 2.